Sau khi vua Kiến Phúc mất, ngày 12 tháng 6 năm Giáp thân (2.8.1884), Tôn Thất Thuyết và Nguyễn Văn Tưởng lập ngài lên nổi ngôi vì thấy ngài nhỏ tuổi dễ thao túng dưới sự phụ chính của họ. Khi lập ngài, triều đình Huế không tin cho Tổng Trú Sứ của Pháp biết nên họ hết sức phản đối. Sau cùng họ chấp nhận nhưng bắt ngài phải chịu lễ tuyên phong của người Pháp.

Ngày 27 tháng 6 năm Giáp thân (17,8.1884), viện Khâm sứ Pháp là Rheinart và Đại tá Guerrier vào cửa chính tại Ngọ môn để thực hiện lễ tuyên phong ngài. Ngài lên ngôi lấy niên hiệu là Hàm Nghi, lúc đó ngài mới 14 tuổi.

Việc bang giao giữa ta và người Pháp lúc bấy giờ rất căng thẳng. Tôn Thất Thuyết cho lập đồn Tân sở ở gần Cam Lộ, Quảng Trị thuộc miền Thượng du để phòng khi có biến động thì đưa quân vào đấy để chống giữ quân Pháp. Mặt khác ông cho mộ thêm quân và chuyển dẫn lương thực vũ khí cùng của cải ra đấy.

Trong triều đình nhiều người chủ hòa muốn thương thuyết với người Pháp vì liệu sức quân ta không chống nổi Pháp, đều bị Nguyễn Văn Tưởng và Tôn Thất Thuyết hoặc bắt giam, hoặc đày đi hoặc giết chết. Chính phủ Pháp biết rõ điều này nên lệnh cho Trú sứ của Pháp tại Huế phải tìm cách áp lực để cách chức Tôn Thất Thuyết.

Tháng 5 năm Ất dậu (1885) thống tướng của Pháp là De Courcy được cử làm Toàn quyền Trung Bắc Kỳ đưa quân vào Huế, tìm cách bắt Tôn Thất Thuyết nên cho mời các quan ở Viện cơ mật sang Tòa Khâm bàn về việc triều yết vua Hàm Nghi. Tôn Thất Thuyết biết được tin này nên tránh không đến dự. Vì biết De Courcy quyết tâm bắt mình nên Tôn Thất Thuyết quyết định tấn công Tòa Khâm.

Nửa đêm 22 rạng 23 tháng 5 năm Ất dậu (5.7.1886), quân ta tấn công Tòa Khâm sứ và đồn binh ở Mang Cá. Pháp bị tấn công bất ngờ nên tìm cách cố thủ chống giữ. Đến sáng ngày 23 Pháp bắt đầu phản công bắn phá tiến chiếm Kinh thành. Nhiều nhà cửa bị quân Pháp đốt, dân chúng bị giết rất nhiều, ngoài ra dân chúng tranh chạy ra các ngã cửa thành dày xéo nhau chết vô kể. Đến 3 giờ sáng hôm 23 quân ta hoàn toàn thất bại, Tôn Thất Thuyết đưa ngài và Tam cung (Từ Dũ Hoàng Thái Hậu, Lệ Thiên Anh Hoàng Hậu và Học phi) ra Tân Sở. Ngải lên đường theo ngã Trường Thi (La Chữ, Thừa Thiên), dừng tại Trường Thi rồi lên đường đến làng Văn Xá để nghỉ lại đêm. Tôn Thất Thuyết cho làm hịch Cần Vương đứng tên ngài kêu gọi mọi người nổi lên chống Pháp.

Ngày 27 tháng 5 ngài đến Quảng Trị. Sau đó Từ Dũ Hoàng Thái Hậu nhất định đòi trở về Huế. Tôn Thất Thuyết ép ngài ra Tân Sở. Ngài phải bái biệt Tam cung lên đường.

Đến Tần Sở rồi ngài lại phải đi lên Bảng Sơn, Cam Lộ tìm cách ra Bắc. Nhưng thuyền chiến của Pháp chiếm Nhật Lệ rồi chiếm tỉnh Quảng Bình, đổ quân đánh Đồng Hới, ngài phải trở về Tân Sở.

Lúc ngài ra Bắc, Nguyễn Văn Tường ở lại Huế, nhờ giám mục Caspar can thiệp để ra đầu thú với De Courcy. De Courcy chấp nhận nhưng hạn cho ông hai tháng phải sắp đặt cho yên việc nước. Ngày 24 tháng 5 Nguyễn Văn Tường làm tờ hiểu thị cho nhân dân toàn quốc rõ là hai nước Pháp—Nam vẫn hòa hiểu như cũ, mặt khác sai người ra Quảng Trị tâu lên với ngài về việc giảng hòa với Pháp và xin nước ngài cùng Tam cung trở về Kinh. Ngày 3 tháng 6 Tam cung về Khiêm Lăng, Sau đó Từ Dũ Hoàng Thái Hậu nhiều phen cho người đi tìm đón ngài về nhưng không gặp. Triều đình Huế phải thương thuyết với Pháp để đặt Thọ Xuân Vương Miên Định làm giám quốc. Vì không đưa được ngài trở về Kinh nên Nguyễn Văn Tường bị Pháp đưa đi an trí tại Tahiti. Tổng đốc Hà Ninh Nguyễn Hữu Độ được đưa về thay thế trông coi viện Cơ Mật và thương lượng với Pháp lập Kiên Giang Quận Công lên ngôi tức vua Cảnh Tông vào tháng 4 năm Ất dậu (1886), trước đó Tam cung xuống dụ truất phế ngài.