Trịnh Tùng nguyên là con trai thứ hai của Trịnh Kiểm, người nắm quyền chấp chính của nhà Lê lưu vong tại Thanh Hóa đang đối đầu với nhà Mạc ở Thăng Long. Sau khi Trịnh Kiểm qua đời năm 1569, Trịnh Tùng nổi dậy đánh đuổi anh trai mình là Trịnh Cối, đoạt lấy toàn bộ quyền hành của Nam triều với chức Tiết chế Trường quốc công.

Trịnh Tùng được sử sách ghi nhận là nhà chỉ huy quân sự tài ba, người đã chặn được các cuộc tấn công của quân Mạc từ năm 1577 đến năm 1583. Năm 1592, Trịnh Tùng xuất quân bắc phạt, giành lại Đông Đô từ tay nhà Mạc, hoàn thành sự nghiệp trung hưng triều Lê. Sau đó, năm 1599 ông buộc nhà vua phải phong cho mình tước Bình An Vương (平安王) và lập phủ Chúa ngay bên cạnh triều đình vua Lê. Ông tự xét đoán hết công việc chính sự và lập con mình làm Thế tử, từ đây đến gần 200 năm tiếp theo, ngôi vua của nhà Lê chỉ còn là hư vị vì mọi quyền hành đã tập trung vào phủ Chúa, lịch sử gọi giai đoạn vua Lê - chúa Trịnh. Những năm tiếp theo, Trịnh Tùng lo việc thông hiếu với nước Minh, đối phó với dư đảng họ Mạc ở phía bắc và sự trỗi dậy của họ Nguyễn ở phương nam mà kết quả là cuộc Chiến tranh Trịnh - Nguyễn và nước Đại Việt bị chia cắt làm hai miền sau khi Trịnh Tùng qua đời.

Năm 1619, một âm mưu do vua Lê Kính Tông cùng con thứ của ông là Trịnh Xuân nhằm hãm hại Trịnh Tùng đã bị phát giác. Trịnh Tùng bèn giết vua rồi đưa cháu ngoại của mình là Lê Thần Tông lên nối ngôi. Bốn năm sau, khi Trịnh Tùng bị bệnh nặng; Trịnh Xuân lại nổi loạn, đốt phá cung phủ của ông khiến ông phải chạy trốn trong tình trạng hấp hối, song may mắn cho họ Trịnh là Trịnh Xuân đã bị đánh bại và giết chết chỉ ít ngày trước khi Trịnh Tùng qua đời. Ngôi Chúa được truyền cho con trai thứ hai của ông là Văn Tổ Nghị vương Trịnh Tráng.

Ông được sử gia đánh giá là gian hùng khuynh đảo triều chính nhà Hậu Lê, đồng thời cũng nhà chính trị gia, nhà quân sự kiệt xuất, quyền thần tiêu biểu của nhà Hậu Lê trong thời kỳ Trung Hưng. Trong lịch sử Việt Nam ông là người giết nhiều vua nhất bao gồm hai vị vua Lê mà mình phò tá và hai vua Mạc